英夫利西单抗治疗难治性贝赫切特综合征眼炎

作者：孙妍等

贝赫切特综合征（Behcetsyndrome；又称白塞病）为风湿免疫科常见病，是一种以血管炎症及多系统损害为特征的自身免疫性疾病。其主要临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、关节、肺、肾、附睾等器官及神经系统、消化系统。贝赫切特综合征眼炎临床表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、疼痛、畏光流泪、异物感、头痛等，发生率约为50%，致盲率可达25%。眼炎最常见的眼部病变为色素葡萄膜炎，约58.8%患有葡萄膜炎者会出现视力下降。现报道1例应用英夫利西单抗治疗难治性贝赫切特综合征的病例并进行文献复习。

病例报告

患者男，38岁，因口腔溃疡、皮疹17年，视力下降5年，加重2个月于年10月入院。入院前17年前，患者无明显诱因出现间断口腔溃疡，多为单发，约1～2周痊愈自行恢复，未用药物，每年发作大于5次，伴有全身多发红色皮疹，部分呈小脓疱状，部位不定，背部多见，针刺反应阳性，就诊于外院，诊断为“白塞病”，未系统治疗。入院前5年，患者出现双眼眼红、眼痛、畏光、视力模糊，伴头胀、耳鸣，眼底检查示视盘水肿、视网膜血管炎，诊断为“白塞病葡萄膜炎”，予泼尼松60mg，1次/d口服，症状缓解，4周后规律减量至20mg，1次/d，但眼部症状复发。遂将激素加量至30～60mg，1次/d，联用双氯芬酸钠滴眼液、妥布霉素地塞米松眼膏治疗，眼红、眼痛可缓解。“白塞病葡萄膜炎”约1～2月发作1次，双眼交替发作，每次发作均采用增加激素剂量并联用上述眼药缓解症状，每发作2次患者视力下降约0.1。入院前半年，检查出“继发白内障、玻璃体混浊”。入院前4个月，患者行左眼人工晶状体植入术，术后双眼视力皆为0.1。入院前2个月，患者视力模糊加重，双眼视力均为0.1，伴头胀、耳鸣，且出现颈、胸部散在红色丘疹。自行应用上述眼药及口服泼尼松龙15mg，1次/d，但症状无改善。就医院，给予皮下注射重组人Ⅱ型抗肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg，2次/周，治疗1周，视力仍无改善。医院治疗。病程中患者无发热、脱发、光过敏，无外阴溃疡，无腹痛、腹泻。既往史：10年前阑尾炎切除手术史，脂肪肝2年。

入院查体：双侧瞳孔等大不等圆，对光反射迟钝，外耳无畸形，听力粗测正常，口腔黏膜无溃疡及糜烂，心肺腹查体未见明显异常。针刺反应阳性。颈、胸部散在少量红色丘疹，略突出皮面，无鳞屑及脱皮。血尿便常规、肝肾功能、甲状腺功能及电解质均正常。血生化检测：甘油三酯2.12mmol/L，高密度脂蛋白0.97mmol/L，低密度脂蛋白4.46mmol/L，C反应蛋白（CRP）4.23mg/L，血细胞沉降率（ESR）17mm/1h。类风湿因子（RF）、抗链球菌溶血素“O”（ASO）、IgG、IgA、IgE、补体C3、C4均正常。抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（抗ds-DNA）、抗中性粒细胞抗体（ANCA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体及心磷脂抗体（ACL）均阴性，白细胞抗原B27（HLA-B27）阴性，感染筛查抗艾滋病抗体（HIV）、丙肝抗体（HCV）抗体阴性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（-）。眼科检查：双眼色素葡萄膜炎、虹膜睫状体炎，视力右0.1，左0.1，双侧玻璃体后脱位，左散光超声乳化+人工晶体植入（Pleuo+IOL），右白内障。诊断：贝赫切特综合征、贝赫切特综合征眼炎（双眼葡萄膜炎，双眼虹膜睫状体炎、白内障）。该患者曾长时间全身应用激素治疗，大剂量激素治疗有效，但激素减量至20mg病情反复，入院后患者拒绝增加激素剂量及使用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等药物。遂在除外结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等疾病及恶性肿瘤、急性感染等禁忌证后，给予患者英夫利西单抗（infliximab，IFX）mg，按0、2、6周各输注1次，此后每隔8周输注，同时联用激素20mg/d治疗。首次注射IFX3d后，患者自觉眼红、眼痛缓解，双眼视力改善；7d后视力检查示右眼0.1、左眼0.2，光学相干断层扫描（OCT）检查示视网膜水肿明显消退。第3次输注后视力复查示左眼视力恢复至0.4，右眼0.15，此时激素减停。在输注第4次前约Sd，患者发作1次轻度前葡萄膜炎，出现眼红、眼痛，随即提前Sd输注IFX，输注后症状于次日缓解，遂出院。截至笔者投稿时间半年前，患者行右眼白内障摘除术，术后右眼视力恢复至0.6。截至笔者投稿时间，该患者已随诊4年，仍按照上述用法用量应用IFX，眼部症状未再反复，偶单发口腔溃疡（约1～2次/年），偶有轻微耳鸣，监测血尿常规、肝肾功能正常，无皮疹、外阴溃疡，不良反应及感染发生。

表1英夫利西单抗治疗贝赫切特综合征临床资料

讨论

贝赫切特综合征眼炎治疗的目标应是尽早治疗，以避免症状复发和眼不可逆损伤。临床治疗主要以激素和免疫抑制剂为主，但免疫抑制剂起效较慢，部分患者疗效并不明显，且长时间大量应用激素及免疫抑制剂可能导致严重不良反应。Sommer等的研究发现，贝赫切特综合征患者Th1淋巴细胞增殖、活化，继而分泌Th1炎性细胞因子，其中血清肿瘤坏死因子（TNF-α）显著升高，推测TNF-α在介导贝赫切特综合征的炎性过程中起重要的作用。

IFX是一种靶向人TNF-α的人鼠嵌合的单克隆IgG型抗体，通过结合TNF-α抑制其与受体结合，从而阻断炎性反应的促炎作用而发挥药理作用。体外IFX通过与巨噬细胞和T细胞表面表达的TNF-α高亲和力结合而拮抗TNF-α的生物活性，通过抗体依赖性细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用机制，引起T细胞及单核细胞凋亡，且文献指出TNF-α拮抗剂抗体的产生并不影响IFX的疗效。

IFX目前主要应用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、克隆恩病、溃疡性结肠炎，也可应用于系统性血管炎、炎性肌病、系统性红斑狼疮（SLE）等的治疗，且近年来越来越多的临床报道表明IFX应用于贝赫切特综合征眼炎是有效的。有文献指出IFX、依那西普及阿达木单抗这3种TNF-α抑制剂对贝赫切特综合征所致眼部损害等都有很好的疗效。其中IFX应用最多，占79.4%，对依那西普疗效不好的病例换用IFX后患者症状也可以得到缓解。本例患者视力逐渐下降，失明危险性大，应用IFX治疗后，起效迅速，视力逐渐恢复，病情反复后提前输注可缓解。国外应用IFX的单次剂量多为5mg/kg，而国内则较少用至此量，给予本例患者的单次剂量为3mg/kg，疗效良好。该患者用药长达4年，未见继发耐药现象。

查阅国内文献应用IFX治疗贝赫切特综合征眼病的文献只有1篇，文中两例患者均为中年男性，1例为贝赫切特综合征虹膜炎合并前房积脓，另1例为贝赫切特综合征视盘血管炎，应用IFX的单次剂量均为3mg/kg，分别于0、2、6周注射，疗效较好，但随访情况不详。查阅国外近10年文献（均为5例及以上），此类病例报道较多，应用IFX治疗贝赫切特综合征的总病例数可达例（表1），随访时间为4周至40个月。大部分研究表明IFX治疗葡萄膜炎总体有效，使眼炎症状得到改善，发作频率下降，视力亦可逐渐恢复，复发后可再次缓解。但治疗需长时间维持，维持期间时间多为8周，大多耐受较好，可检测到IFX抗体但未影响疗效。不良反应多为轻微输液反应，轻微头痛及类似上感症状等，但有1例合并肺结核，1例于用药6个月时合并非霍奇金淋巴瘤。

本文来源：中华临床免疫和变态反应杂志