规范抗凝却频发TIA,原来是利伐沙班遇上

美国血液学会的最新指南建议临床医生避免为正在服用利伐沙班的患者处方P-糖蛋白（P-gp）诱导剂或抑制剂。原因是P-gp对抗Xa直接口服抗凝药物（DOAC）如利伐沙班的吸收、分布和分泌具有重要的调节作用。虽然有动物研究表明左乙拉西坦作为P-gp诱导剂也会降低利伐沙班水平，但接受利伐沙班治疗的患者应避免使用左乙拉西坦并未明确。近日，发表于AnnalsofInternalMedicine上的一项报告首次公布了左乙拉西坦影响利伐沙班水平的病例。

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病例报告

69岁男性，体重70kg，患有非瓣膜性心房颤动和Janus激酶2阳性原发性血小板增多症，正在接受利伐沙班（20mg/d）治疗。随访中，患者出现右额叶失神发作，开始口服左乙拉西坦（mg/d）进行治疗。

几个月后，患者被诊断为复发性短暂性脑缺血发作（TIA），特征为构音障碍伴右侧面神经麻痹。主治医生便检测了患者血浆中的利伐沙班水平，以确定能否解释短暂性脑缺血发作。当时，患者已经连续服用几个月相同剂量的左乙拉西坦。患者的估算肾小球滤过率（eGFR）为58mL/min/1.73m2，血小板计数为×/L。

采用特异性的抗Xa因子活性的检测方法，在给药后2小时发现血浆中利伐沙班峰值水平为87μg/L，谷值水平为0μg/L（预期值分别为22-μg/L和6-μg/L）。而在两年前，使用同一检测方法测定的血浆中利伐沙班峰值水平为.5μg/L，谷值为19.3μg/L。

患者一直以来严格遵从医嘱服用药物治疗，因而推测利伐沙班血浆水平的降低与加用左乙拉西坦有关。与患者的神经科医生协商后，开始逐渐减少左乙拉西坦剂量，同时逐渐增加拉科酰胺的剂量（拉科酰胺是一种不影响P-糖蛋白的抗癫痫药）。

在停用左乙拉西坦1个月后，患者血浆中利伐沙班水平的峰值水平为.7μg/L，谷值为3.7μg/L；停药2个月后，患者血浆中利伐沙班的峰值水平为.6μg/L，谷值水平为40.2μg/L（图）。患者的短暂性脑缺血发作已经停止，并且随访的9个月内没有复发。

图干预前后，血浆中利伐沙班的水平变化

首个描述左乙拉西坦与利伐沙班之间相互作用的病例

利伐沙班可抑制Xa因子，常被用于房颤患者，预防血栓形成。左乙拉西坦可通过钙、甘氨酸和GABA等途径，抑制过度的神经刺激来预防癫痫发作，是目前处方最多的抗癫痫药物之一。

动物研究表明左乙拉西坦可诱导P-gp，并调节抗Xa直接口服抗凝剂（如利伐沙班）的吸收、分布和分泌，从而降低该药物在血浆中的水平。但该研究未在患者体内测量P-gp活性，因此不能直接证实动物研究的结果。

此外，目前很少或没有公开的证据来描述左乙拉西坦与利伐沙班之间的相互作用。本报告是首个报道左乙拉西坦影响患者利伐沙班水平的病例。

某些抗癫痫药与DOAC同时使用，可能产生不良后果

近年来，DOAC被广泛用于房颤患者的卒中预防和静脉血栓的治疗。左乙拉西坦很可能会影响除利伐沙班外的其他DOAC的血浆水平，因为所有已知的DOAC都是P-gp的底物。

此外，除左乙拉西坦外，某些其他抗癫痫药也会干扰P-gp，从而可能干扰利伐沙班的血浆水平，包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和丙戊酸等。除上述病例中使用的拉科酰胺外，不干扰P-gp的抗癫痫药包括拉莫三嗪和托吡酯。

尽管这一新发现提供了左乙拉西坦与利伐沙班之间可能发生药物相互作用的证据，但该结果仅基于单个病例，还需要进一步研究以确定这一发现是否同样适用于其他患者。此外，作者建议临床医生在处方这两种药物时，应考虑左乙拉西坦与利伐沙班之间相互作用的可能性。当必须将利伐沙班与另一种P-gp诱导剂或抑制剂同时使用时，应考虑检测利伐沙班的血浆水平。

参考来源：

1.FrancescoPaciullo,CinziaCosta,etal.RivaroxabanPlasmaLevelsandLevetiracetam:ACaseReport.AnnalsofInternalMedicine.April14,.

2.PaulineAnderson.AntiepilepticMayCounterRivaroxabansAnticoagulantEffect.MedscapeMedicalNews.April15,.