鼻咽癌危及器官的剂量优先顺序及剂量限制

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九月红皮杂志推出了鼻咽癌危及器官的剂量优先顺序及剂量限制-国际指南，指南制定者医院李咏梅教授（AnneW.M.Lee）、医院NancyLee教授，医院胡超苏教授、医院卢泰祥教授、医院潘建基教授等。

调强放疗时代，在满足肿瘤靶区较高的适形度和均匀的剂量分布外，正常组织的勾画和保护同样重要。头颈部正常组织保护，根据其结构和功能不同分为不同的优先级别，不同优先级别的器官其权重及剂量限定是不同的。

I类优先器官为一旦受到损伤则会严重影响患者生活质量的器官。在头颈部肿瘤中，脑干、脊髓、颞叶、视神经及视交叉为至关重要的正常器官。I类优先的器官其权重甚至高于靶区。

Ⅱ类优先的器官权重相对小于靶区，包括垂体、下颌骨、颞颌关节、晶体、眼球。

Ⅲ类优先器官则应在满足靶区剂量要求的前提下，尽可能对其进行保护，包括耳蜗、腮腺、颌下腺、口腔、喉、甲状腺、咽缩肌。

正常组织的勾画由于器官数量较多甚至比靶区的勾画更为复杂。国内中山大学孙颖教授等年在绿皮杂志上发表了关于鼻咽癌正常组织勾画的建议，可参考。

一、指南目的

鼻咽癌的治疗需要较高的放疗剂量。肿瘤靶区剂量覆盖不全而导致肿瘤局部复发风险与邻近危及器官（OARs）潜在损害之间的平衡是至关重要的。随着放疗技术的发展，较高的靶区适形度已成为可能。然而，为了达到最好的剂量分布，设置最佳的肿瘤靶区和各种OARs的剂量目标和剂量优先级别是基础。放疗剂量应该遵循最低合理可行原则(ALARP)，这在临床实践中有明显的不同。在不同机构和临床医师之间，关于OARs的优先顺序和确切的最大可接受剂量，在理念上和实践中是有差异的。这项研究旨在制定一项指南，解决以前指南中未涉及到的问题，为临床医生在确定鼻咽癌最佳放疗计划过程中提供实用的参考。

二、入组文献情况

共入组篇文献，通过PRISMA列表法，篇文献在阅读了摘要后被排除，剩余的35篇潜在相关文献被仔细阅读，11篇被排除，因为它们与研究的主题不相关，剩余的24篇相关文献中，18篇在该文章中被引用，因为它们提供了基于研究中心最新数据的关于OARs限制剂量的具体建议。

三、剂量限制的优先顺序

在调强放疗计划中，对不同的器官组织设置合适的优先级别来获得想要的最佳剂量分布是最基本的。一般原则是在重要OARs最大耐受剂量内使整个肿瘤靶区全部获得杀灭肿瘤的剂量。然而在大多数情况下，需要做一个权衡，超过90%的专家同意应该将重要的OARs放在首先要考虑的位置，以避免潜在的致死损伤或较高的并发症发生。当放射治疗计划不能充分的覆盖肿瘤靶区和OARs不能满足I类优先器官（Priority1）剂量限制条件时，我们建议重新调整放疗计划或考虑诱导化疗。专家们一致同意，I类优先器官应该包括脑干、脊髓和视交叉，这些器官的损害可能导致灾难性的疾病发生，甚至死亡。

四、不同器官组织的限制剂量与可接受剂量

1.脑干

临床正常组织效应定量分析（QUANTEC）建议在单次照射剂量≤2Gy，脑干最大受照剂量为59Gy时，脑干受照体积限定在1-10ml，Dmax＜64Gy时的脑干受照体积＜1cm3。Li等一项研究(n=)报道，59%的患者脑干接受Dmax≥54Gy和25%接受Dmax≥64Gy；有2例患者发展为脑干坏死，这两例患者脑干接受了Dmax≥76.4Gy剂量和V55≥3.8cm3。Huang等人最近一项研究，入组例鼻咽癌患者，研究显示，与接受较低剂量照射相比，患者脑干接受Dmax≥67.4Gy（等效剂量为2Gy/次）时，脑干损伤的发病率显著增加（OR，25.29；95%CI，8.63-74.14；P＜0.）。相反，Yao等报道了例鼻咽癌患者，5年发生脑干损伤的几率为2.8%，在8例脑干损伤的患者中，有7例（1例致命，1例偏瘫）接受的Dmax≥63.38Gy，D0.1cc为60.89Gy。其它研究显示接受较高剂量照射的脑干体积也非常重要：Uy等报道了一例发生脑干坏死的病例，V54为4.7cm3。Debus等研究显示，V50＞5.9cm3,V55＞2.7cm3,V60＞0.9cm3均与脑干毒性的发生相关。Schoenfeld等建议将脑干的V55限定为＜0.1cm3。

该指南最终建议：D0.03ccPRV≤54Gy和最大可接受标准（MAC）≤60Gy

同意程度：90%（18/20投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在50-58Gy之间）；90%（19/21投票）同意最大可接受标准（MAC）（提出的其它剂量限值在54-64Gy之间）。

推荐强度（GRADE）:高/中度

2.脊髓

在2Gy/次的常规分割下，脊髓接受45Gy剂量时脊髓炎发生率0.03%，接受50Gy剂量时脊髓炎发生率0.2%。

该指南建议：D0.03ccPRV≤45Gy和最大可接受标准（MAC）≤50Gy

同意程度：%（20/20投票）同意目标剂量；95%（20/21投票）同意最大可接受标准（MAC）（提出的其它剂量限值最高达55Gy）

推荐强度:高度

3.视交叉及视神经

QUANTEC显示当Dmax＜55Gy，尤其是单次分割剂量＜2Gy时，放疗诱导的视神经病变不常见。在使用单次分割剂量1.8-2.0Gy，视神经接受55-60Gy的剂量时，发生视神经病变的风险增加（3%-7%），而且当剂量＞60Gy时风险更高(＞7%-20%)。Akagunduz等的研究报道，一系列全面的视觉测试表明，当V55≥50%，Dmean≥50Gy时，视野和对比敏感度受到显着影响。当Dmean≥50Gy，D5≥55Gy，Dmax≥60Gy时，视觉诱发电位潜伏期受到显著影响。视神经和视交叉的剂量限值一样，因为目前没有发现它们两者的放疗敏感性不一样。

该指南最终建议：D0.03ccPRV≤54Gy，最大可接受标准（MAC）≤60Gy

同意程度：在投票者中，分别有93%（14/15投票）同意视神经和视交叉接受目标剂量（提出的其它剂量限值为50Gy）。对于推荐的MAC，82%（14/17投票）同意视交叉接受此剂量限值（提出的其它剂量限值在54-56Gy之间）和95%同意视神经接受此剂量限值（提出的其它剂量限值最高达60Gy）。

推荐强度:高/中度

4.肿瘤

4.1大体肿瘤体积

Ng等研究显示，患者原发灶的GTV接受至少66.5Gy的剂量时很少出现局部复发(OR,0.;P=0.)。

该指南最终建议最少接受≥68.8Gy（98%的剂量），设置最大可接受标准（MAC）为66.5Gy（95%的剂量）

同意程度：78%（14/18投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在66-70Gy之间）；80%（16/20投票）同意可接受剂量。

推荐强度:中度

4.2计划靶体积

目前NCCN指南推荐单次处方剂量≤2.12Gy,因为担心大分割放疗会使邻近神经系统结构受损伤。

我们最终建议95%的处方剂量要包绕%的PTV或93%的处方剂量包绕≥99%的PTV。

考虑到剂量分布的不均匀性，指南中建议要限制热点，将≥75Gy的剂量区10%的PTV70或≥77Gy的剂量区≤5%的PTV70作为首选标准，将≥75Gy的剂量区20%的PTV70或≥77Gy的剂量区≤10%的PTV70作为可接受标准。

同意程度：

PTV处方剂量：81%（17/21投票）同意按35次分割（2Gy/次）的方案，处方剂量分别为70,63-60和56Gy或者33次分割（2.12Gy/次）方案，处方剂量分别为69.96,63-59.4和54Gy。

PTVmin:95%（19/20投票）同意目标剂量（提出的其它限值为%的PTV接受全部的处方剂量）；90%（18/20投票）同意可接受剂量。

PTVhotspot:86%（18/21投票）同意目标剂量（提出的其它限值为%的PTV接受全部的处方剂量）；90%（18/20投票）同意可接受剂量。

推荐强度:PTVmin:高/中度，PTVhotspot:中度

5.颞叶

QUANTEC显示，对于常规分割单次分割剂量≤2.0Gy，等效剂量为72Gy（60-84Gy）时，有症状放射性颞叶坏死发生率为5%。一项来自Sun等人的研究认为D0.5cc≤69Gy或许是颞叶的最大耐受剂量。

该指南最终建议：T1-2:D0.03ccPRV≤65Gy，T3-4:D0.03ccPRV≤70Gy;T3-4:最大剂量≤72Gy。基于最新研究发现，在将来的研究中或许D1cc可以成为一个更好的参数。

同意程度：85%（17/20投票）同意目标剂量（提出的其它限制剂量在60-70Gy之间，不论肿瘤分期）；62%（13/21投票）支持对于T3-4肿瘤选择MAC（提出的其它剂量限值最高达74Gy，但是33%不接受最大剂量＞70Gy）。

推荐强度:中度

6.臂丛神经

臂丛神经的损害一般需要一个1-17年（平均8.2年）的很长潜伏期，但是它可以导致单侧或双侧手臂或手的感觉异常、无力、疼痛和肌肉萎缩。Cai等的一项回顾性研究显示，当患者下颈部转移淋巴结接受的治疗剂量≥66.8±2.8Gy时，将会出现严重的放射诱导的臂丛神经丛病变。Chen等研究显示，当V70超过10%时，臂丛神经丛病变的发生率将显著增加。一项研究显示，不勾画臂丛神经时，大部分患者臂丛神经超过了RTOG推荐的限制剂量。限制臂丛神经的照射剂量可以显著减少其照射体积和剂量，而不会影响到靶体积的足量照射。

与RTOG推荐的一样，该指南最终建议：D0.03ccPRV≤66Gy，最大可接受标准（MAC）≤70Gy。

同意级别：89%（16/18投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值为≤60Gy）；85%（17/20投票）同意可接受剂量（提出的其它剂量限值为≤66Gy）。

推荐强度:中度

7.眼球和晶体

Jeganathan等人发表了一篇关于眼眶和眶周照射导致眼部疾病发生风险的非常好的综述。

与对视神经的考虑类似，如果患者同意接受增加的风险，那么为了使肿瘤靶区获得足够剂量，可以选择接受一侧超过推荐的最大限制剂量。

该指南建议眼球的限制剂量为平均≤35Gy,D0.03cc的最大可接受标准（MAC）≤50Gy。对于晶体，我们推荐的剂量为D0.03cc＜6Gy，D0.03cc的MAC≤15Gy。

同意程度：

眼球：90%（18/20投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在25-45Gy之间）；76%（16/21投票）同意可接受剂量（提出的其它剂量限值在40-60Gy之间）。

晶体：90%（18/20投票）同意目标剂量；82%（18/22投票）同意可接受剂量推推荐强度:中度

7.垂体（和下丘脑）和甲状腺

即使是在IMRT时代，放疗后仍有很多患者，大约在20-50%，会出现缺乏某些元素的内分泌不足。建议将垂体（下丘脑）放在III类优先器官（Priority3），将甲状腺设置为IV类优先器官（Priority4），因为对甲状腺的损害仅引起甲状腺激素的缺乏，并且可以用药物进行替代。相反，对垂体损伤将导致多种激素，包括性激素、皮质醇和甲状腺通路和生长激素的复杂功能障碍。

对于垂体，我们建议：D0.03cc≤60Gy，D0.03cc的最大可接受标准（MAC）≤65Gy。然而，已发表的关于甲状腺耐受剂量的数据很少，该指南推荐V50≤60%，最大可接受标准（MAC）V60≤10cm3

同意程度：

垂体：79%（11/14投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在40-54Gy之间）；87%（13/15投票）同意可接受剂量。

甲状腺：88%（14/16投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值为D0.03cc

≤45Gy或Dmean≤50Gy）；89%（16/18投票）同意可接受剂量（提出

的其它剂量限值为D0.03cc≤50Gy）

推荐强度:中/低度

8.耳蜗

由于鼻咽病变位置及侵袭模式的特点，在IMRT时代，听力受损是最常见的毒性反应之一，尤其是对于接受顺铂为基础的化疗的患者。为了减少在常规分割放疗中感觉神经性耳聋（SNHL）的发生，QUANTEC建议耳蜗的平均受量≤45Gy（更保守一些的话，平均受量≤35Gy）。Chan等的研究发现，耳蜗平均剂量和目前顺铂剂量是SNHL的决定因素，每增加1Gy照射，SNHL的发生率将增加1.07，顺铂每增加1mg/m2,SNHL的发生率将增加1.；对于接受放化疗的患者，他们建议耳蜗的平均最大剂量≤47Gy。另一项来自Wang等人的相似研究显示，顺铂的累积剂量＞mg/m2，放疗剂量在40Gy时耳蜗受照体积达0.1cm3是发生SNHL的预测因素。

该指南建议：平均剂量≤45Gy，最大可接受标准（MAC）≤55Gy

同意程度：90%（18/20投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在28-50Gy之间），86%（19/22投票）同意可接受剂量（提出的其它剂量限值在32-52.5Gy之间）。

推荐强度:中度

9.腮腺

QUANTEC研究认为如果至少一侧腮腺的平均剂量＜20Gy或两侧腺体平均剂量均＜25Gy，严重的口干（长期唾液腺功能＜25%基线水平）是可以避免的。Lee等的研究同意按此限制剂量，3个月发生口干的患者小于33%，12个月时没有患者发生口干症状。然而，这个目标很难实现，尤其是肿瘤较大，淋巴结受累时。

该指南最终建议：平均剂量＜26Gy，至少一侧腮腺≥50%体积的最大剂量＜30Gy

同意程度：90%（18/20投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值为平均剂量25Gy）；82%（18/22投票）同意可接受剂量（提出的其它平均剂量在≤25-35Gy之间）。

推荐强度:中度

10.下颌骨和颞颌关节

下颌骨和颞颌关节属于放射晚反应器官，放疗可能导致颞颌关节的放射性骨坏死（ORN）和颞颌关节的僵硬。Mendenhall等的研究报道放射性骨坏死（ORN）发生率在5-10%，中位潜伏期1-2年或更短时间。放射性骨坏死（ORN）的发生取决于许多因素，包括原发病变的位置、侵犯程度、牙齿状况、治疗方式、RT剂量、PTV中包含的下颌骨量，RT分割模式和技术以及拔牙或根管治疗情况。

Ben-David等人的研究发现，有半数患者≥1%的下颌骨体积接受了至少70Gy的照射剂量；没有患者发生≥2级的放射性骨坏死（ORN）。相似的，Gomez等人报道，当下颌骨限制剂量为Dmax≤70Gy时，没有患者发生放射性骨坏死（ORN）。相关，来自MDAnderson头颈部肿瘤工作小组的研究报道，受照体积的影响可能比最大剂量更重要。它们发现虽然发生ORN的患者的下颌骨的平均受量要显著高于未发生组（48.1vs.43.6Gy,P＜0.0），但最大剂量在两组之间是没有差异的。因此，当肿瘤靶区范围不做修改时，它们建议将下颌骨的V44＜42%和V58＜25%作为合理的剂量-体积直方图限制条件来接受IMRT计划。

该指南建议：D2%≤70Gy，MAC≤75Gy

同意程度：95%（18/19投票）同意目标剂量；67%（14/21投票）同意可接受剂量（提出的其它剂量限值在≤73-77Gy之间）。

推荐强度:中度

11.口腔

口腔照射剂量过高会发生严重的粘膜炎，这可能会导致放疗计划的中断或无法完成治疗。放疗和化疗是发生急性粘膜毒性的独立因素。Sanguineti等发现同步放化疗增加的3级粘膜毒性是单纯放疗的将近4倍，在7周的放疗过程中，它相当于增加了6.2Gy额外的剂量到21cm3的口腔粘膜。在接受诱导化疗加同步放化疗的头颈部肿瘤患者，Bhide等人也发现相似的剂量反应曲线。因此，对行同步放化疗的患者，应考虑降低口腔剂量（如果可以实现）。

该指南建议：平均剂量≤40Gy，最大可接受标准（MAC）≤50Gy

同意程度：70%（14/20投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在35-45Gy之间）；77%（17/22投票）同意可接受剂量（提出的其它剂量限值在30-70Gy之间）。

推荐强度:中/低度

12.咽缩肌

放疗后的吞咽问题随着化疗的加入而增加，随着与吞咽有关的的各种结构的放射剂量的增加而增加。虽然Feng等发现所有发生过误吸作为晚期并发症的患者的咽缩肌接受了平均剂量＞60Gy的照射，或＞50%咽缩肌体积接受了＞65Gy的照射，但是大部分研究报道，当咽壁的照射剂量超过45Gy时将会出现陡峭的剂量效应关系。Levendag等研究显示，咽缩肌平均受量在50Gy时预测发生晚期吞咽困难的概率为20%；当平均受量55Gy时，这个概率将会急剧增加，每增加10Gy的照射，吞咽困难的发生率将增加19%。

QUANTEC报道，如果有限的数据可靠的话，应该减少咽缩肌和喉部接受≥60Gy剂量的体积，如果可能的话，减少接受≥50Gy的受照体积将会使吞咽困难/误吸的发生率减少。

该指南建议：Dmean≤45Gy，MAC≤55Gy

同意程度：85%（17/20投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值在35-50Gy之间）；64%（14/22投票）同意可接受剂量（提出的其它剂量限值在45-70Gy之间）。

推荐强度:中/低度

13.喉

Vainshtein等进行了一项研究，当喉部不作为肿瘤靶区时，颈部区域接受IMRT后声音和语言变化的研究显示，与治疗前状态相比，患者接受平均声门喉剂量≤20Gy，＞20-30Gy，＞30-40Gy，＞40-50Gy，＞50Gy，12个月时声音质量变差的发生率分别为10%,32%,25%,30%,和63%。

Rancati等关于头颈部肿瘤放疗后亚急性期及晚期喉头水肿的研究显示出与喉部并行结构一致的清晰的体积效应。作者建议使用小于30-35Gy的等效剂量以减少G2-G3水肿的风险。

该指南建议：平均剂量＜35Gy

同意程度：75%（15/20投票）

推荐强度:中度

14.颌下腺

关于颌下腺耐受剂量的报道很少。Murdoch-Kinch等的研究显示平均剂量＜39Gy，颌下腺唾液流速随时间每月恢复为2.2％。平均照射剂量每增加1Gy，未刺激的唾液流速呈指数下降3％，如果平均剂量＜39Gy，这个损伤则随时间基本上会恢复。Murthy等的研究发现1年时颌下腺发生50%并发症的耐受剂量为36Gy，平均受照剂量每减少1Gy，严重口干发生率将减少2-2.5%。QUANTEC报道，尽量减少颌下腺受照的平均剂量（＜35Gy），可能会减少口干的症状。

该指南建议：平均剂量＜35Gy，没有具体关于最大剂量的建议，因为在文献中没有数据支持。

同意程度：81%（17/21投票）同意目标剂量（提出的其它剂量限值包括一个39Gy的较高剂量）。

推荐强度:中度

15.其它结构

15.1颈动脉

Chu等进行了一项基于人群的队列研究，以台湾的国家健康研究保险数据库的理赔数据为基础，研究发现治疗过的鼻咽癌患者的缺血性中风发生率是参考人群中的2倍，年轻患者的相对风险更大。虽然文献中没有提出颈动脉的确切耐受剂量，但是已经有研究报道鼻咽癌放疗后颈动脉狭窄风险将更高。尽管由于缺乏数据支持没有具体推荐剂量，应该记录颈动脉受照剂量并且在合理的情况下尽可能的低。

由于文献中没有关于颈动脉耐受剂量的数据，因此无法提出具体建议。

五、结论

该指南是通过对现有的可靠证据全面的审阅制定出的关于肿瘤体积和危及器官的剂量优先顺序和可接受标准，以国际专家小组进行的指南制定的迭代过程作为补充，为这种复杂的放疗治疗为主的疾病提出了最佳实践建议。东、西方医生之间似乎存在明显的观点不一致，亚洲专家倾向于接受更高的剂量。尽管对证据的不同解释始终存在，通过反复投票和修改最初有争议的参数，专家组可以发布最终的总结建议。根据辐射安全原则，指导原则应始终做到最低合理可行原则。当按照指南建议的限制剂量难以达到足够的肿瘤靶区覆盖和剂量时，则应考虑在肿瘤控制率与正常组织损伤之间取得一个平衡。目前该指南提供了实用的参考，虽然最佳风险平衡和最佳折衷方案的最终确定应考虑患者的具体临床病情和患者自己的意愿。迫切需要进行多中心合作，以积累更多有关影响治疗比的放射计划因素的准确数据，确定临床和分子/遗传因素以预测放射敏感性或抵抗性，并进行前瞻性研究以谨慎探索剂量限制的变异。文章已于修改

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