从罕见病到新冠治疗,补体药物的研发之路

　白殿风 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/150908/4693375.html
来源：凯莱英药闻免疫是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能；分为固有免疫系统和适应性免疫系统。补体系统是固有免疫的重要组成部分，参与人体免疫调节及免疫损伤性反应，由30可溶性蛋白和膜结合蛋白组成。其激活途径主要有经典途径（classicalpathway）、旁路途径（alternativepathway）和凝集途径（lectinactivationpathway），它们的作用机制如下：图片来源：文献[1]补体的作用主要有三个。第一，活化后所形成的补体，可有效的溶解肿瘤细胞、细菌和病毒等。第二，通过清除免疫复合物以及凋亡细胞的方式实现对内环境的有效稳定，能有效地降低免疫疾病的发生率。第三，参与适应性免疫。补体具有一定的细胞毒作用，可以直接参与到免疫应答的效应阶段，还能参与到免疫记忆，这样也就能增强人们的免疫力。

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补体系统的应用领域根据查阅文献[2]，补体系统参与许多疾病的发病机制，包括罕见病和多种常见病。如中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）中的阿尔兹海默（AD）、视神经脊髓炎（NMO）、重症肌无力（gMG）等，眼病中的老年性黄斑变性（AMD）、葡萄膜炎、青光眼等，肾病中的非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、C3肾小球病（C3G）和IgA肾病等，以及血液病中的冷凝集素病、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、血栓性微血管病（TMAs）等。图片来源：文献[2]

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补体药物的最新研究情况1、据不完全统计，截止年5月，处于临床阶段以上治疗药物27个，其中上市4个，预注册3个，临床3期9个，临床2期6个，临床1期5个。2、治疗药物类型：其中单抗10个，小分子7个，多肽4个，蛋白2个，其它抗体药物4个。3、靶点情况：其中针对C5靶点的药物12个，针对D靶点药物4个，针对C3靶点药物3个，针对C1靶点药物3个，针对其它靶点的药物5个。4、药物汇总如下：处于临床以上阶段的补体药物

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重点药物介绍1、RavulizumabUltomiris（ravulizumab）是第一款也是目前唯一一款长效C5抑制剂，通过抑制终末补体级联反应中的C5蛋白发挥作用。C5蛋白是人体免疫系统的一部分，当它不受控制被激活时，会引发PNH、aHUS、抗乙酰胆碱受体(AchR)和抗体阳性重症肌无力等严重罕见病。PNH作为一种慢性的、威胁生命的罕见血液疾病，可能有各种各样的症状，如疲劳、吞咽困难、呼吸短促、腹痛、勃起功能障碍、尿色加深和贫血等。PNH患者缺乏保护血红细胞不被自身免疫系统损坏的特定蛋白，因此会出现红细胞溶血，慢性溶血最具破坏性的后果是形成血栓，可发生在全身各处血管中，损害重要器官并导致过早死亡。11年前上市的eculizumab改变了PNH患者的生活，但每隔一周就要输液一次，仍给患者及其家属带来诸多不便；而ravulizumab每隔8周给药一次，一年只用注射六七次，极大地改善了患者的生活。Rravulizumab的作用机制图片来源：kindneyinternationalreport2、AvacopanAvacopan由ChemoCentryx开发，主要有3个适应症，包括抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、C3肾小球病和化脓性汗腺炎。ANCA相关性血管炎是一种自身免疫性疾病，它是由多种诱因作用于人体，使得具有相关致病基因的人群体内的免疫系统产生ANCA，被抗体激活的白细胞会攻击我们全身的中、小血管，发生血管的炎症，坏死。年11月，ChemoCentryx在ANCA相关性血管炎的III期ADVOCATE试验的顶线数据显示，第26周avacopan组相比于强的松组的疗效具有非劣效性，延长时间至52周则具有优效性。年7月，ChemoCentryx向FDA提交NDA申请。Avacopan的作用机制图片来源：ChemoCentryx

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