肾上腺系列嗜铬细胞瘤

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嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)是由嗜铬细胞所形成的肿瘤，肿瘤细胞大多来源于肾上腺髓质，少数来源于肾上腺外的嗜铬细胞。由于肿瘤或增生细胞阵发或持续性分泌过量的儿茶酚胺(CA)及其他激素(如血清素、血管活性肠肽、肾上腺髓质素和神经肽Y等)，而导致血压异常(常表现为高血压)与代谢紊乱症候群。某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗，又是一种可治愈的继发性高血压病。

临床表现

本病的临床表现个体差异甚大：从无症状和体征至突然发生恶性高血压、心衰或脑出血等。PHEO呈“约10%规则”，即大约10%在肾上腺外，10%呈恶性，10%为家族性，10%出现于儿童，10%瘤体在双侧，10%为多发性。临床症状及体征与儿茶酚胺分泌过量有关，即所谓“6H表现”：hypertension(高血压)，headache(头痛)，heartconsciousness(心悸)，hypermetabolism(高代谢状态)，hyperglycemia(高血糖)，hyperhidrosis(多汗)。其常见症状和体征如下：1.心血管系统(1)高血压：为本症的主要和特征性表现，可呈间歇性或持续性发作。典型的阵发性发作常表现为血压突然升高，可达～/～mmHg，伴剧烈头痛，全身大汗淋漓、心悸、心动过速、心律失常，心前区和上腹部紧迫感、疼痛感、焦虑、恐惧或有濒死感、皮肤苍白、恶心、呕吐、腹痛或胸痛、视力模糊、复视，严重者可致急性左心衰竭或心脑血管意外。发作终止后，可出现面部及全身皮肤潮红、发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状和尿量增多。阵发性发作可由情绪激动、体位改变、创伤、灌肠、大小便、腹部触诊、术前麻醉或某些药物(如组胺、胍乙啶、胰高糖素、多巴胺拮抗剂、安非他命、儿茶酚胺再摄取阻断剂和单胺氧化酶抑制剂等)促发。发作持续时间不一，短至数秒或长至数小时以上。发作频率不一，多者1天数次，少者数月1次。随病程进展发作渐频渐长，一般对常用的降压药效果不佳，但对α-肾上腺能受体拮抗剂、钙通道阻滞剂有效。若高血压同时伴上述交感神经过度兴奋、高代谢、头痛、焦虑、烦躁、直立性低血压或血压波动大，尤其发生于儿童或青年时，应高度怀疑为本病。少数患者(多为儿童或青年)可表现为病情发展迅速，呈急进性恶性高血压，舒张压可高于mmHg，眼底损害严重，短期内可出现视神经萎缩以及失明，可发生氮质血症、心衰或高血压脑病。(2)低血压、休克：本病也可发生低血压或体位性低血压，甚至休克或高血压和低血压交替出现。(3)心脏：大量儿茶酚胺可致儿茶酚胺性心脏病，可出现心律失常如期前收缩、阵发性心动过速、心室颤动。部分病例可致心肌退行性变、坏死、炎性改变等心肌损害，而发生心衰。长期、持续的高血压可致左心室肥厚、心脏扩大和心力衰竭。2.代谢紊乱高浓度的肾上腺素作用于中枢神经系统，尤其是交感神经系统而使耗氧量增加，基础代谢率增高可致发热、消瘦。肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而使糖耐量减退，肝糖异生增加。血糖升高及出现尿糖。大量儿茶酚胺又可加速脂肪分解，使血游离脂肪酸增高而致血脂异常。大量儿茶酚胺也可促使血钾进入细胞内及。肾素和醛固酮分泌增加，排钾过多，少数可出现低钾血症。也可因肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)而致高钙血症。3.其他表现过多的儿茶酚胺使肠蠕动及张力减弱，故可致便秘、肠扩张、胃肠壁内血管发生增殖性或闭塞性动脉内膜炎，致肠坏死、出血或穿孔；胆囊收缩减弱，Oddi括约肌张力增强，可致胆汁潴留、胆结石。病情严重而病程长者可致肾衰竭。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时，可诱发血压升高。在大量肾上腺素作用下血细胞发生重新分布，使外周血中白细胞增多，有时红细胞也可增多。此外，本病可为Ⅱ、Ⅲ型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN)的一部分，可伴发甲状腺髓样癌、甲状旁腺腺瘤或增生、肾上腺腺瘤或增生。鉴别诊断：1.有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病。但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等情况。2.绝经综合征处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过了解月经史，进行性激素及CA的测定可有助于鉴别。3.其他甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常，且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。一般根据发作时心电图改变、改善心肌供血治疗有效等可以与之区别。最关键的还是尿儿茶酚胺的测定(表3)。实验室检查：1.血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定(1)尿中CA、香草基杏仁酸、3-甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)及其总和(TMN)均可升高，常在正常高限的两倍以上。阵发性者仅在发作后才高于正常。因此，嘱咐预先准备贮尿器(内放5ml的6nmol/LHCl)，发作后收集血压升高期间(3～24h)尿液及时送检，是及时获得诊断依据的关键，同时测尿肌酐量，以每mg肌酐计算其排泄量。同时测定去甲肾上腺素及其代谢物二羟苯丙醇(DHPG)，可提高其诊断的特异性。因许多药物和食品如四环素、红霉素、阿司匹林、咖啡因、左旋多巴、胍乙啶、可乐定、利舍平、溴隐亭和茶、咖啡、可乐、香蕉等均可影响上述指标的测定，需先停用这些药物和食品。尿CA正常时呈昼夜节律，且在活动时排量增多，大多数嗜铬细胞瘤患者发作时尿CA明显增高，常大于nmol/d(μg)。(2)血浆CA和DHPG测定：血浆CA值在本病持续或阵发性发作时明显高于正常。仅反映取血样即时的血CA水平，故其诊断价值不比发作期24h尿中CA水平测定更有意义。2.药理试验分为激发和抑制试验：(1)激发试验：仅对于阵发性患者上述检查又不能确诊时，才考虑采用。有一定危险性，尤对持续高血压或年龄较高者不宜作激发试验，以免意外。即使有适应证，也应首先做冷加压试验，观察患者的血管反应性，并随时准备α受体阻滞剂(酚妥拉明)，以用于激发后可能出现的严重高血压或高血压危象。①冷加压试验：试验前停用降压药1周、镇静剂至少48h。正常人手臂浸入冰水后血压较对照升高12/11mmHg～30/25mmHg，如血压＞/mmHg者，不宜进一步作其他激发试验。②胰高糖素激发试验：较组胺和酪胺的副作用轻，应列为首选。应先作冷加压试验，待血压稳定后，注射胰高糖素1mg后3min内，如血浆CA水平升高3倍以上或血压较冷加压试验最高值增高20/15mmHg以上则为阳性，可诊断为嗜铬细胞瘤。(2)抑制试验：适用于持续性高血压或阵发性高血压发作期，或上述激发试验后血压明显升高者，主要用于与其他病因高血压或原发性高血压相鉴别。一般当时血压≥/mmHg或血浆CA水平在5.9～11.8nmol/L(～0pg/ml)时，可应用下列试验。①酚妥拉明(regitine)试验：酚妥拉明为短效的α-肾上腺素能受体阻断剂，可用以判断高血压是否因高水平CA所致。如注射酚妥拉明后2～3min内血压较用药前降低35/25mmHg以上且持续3～5min或更长，则为阳性，高度提示嗜铬细胞瘤的可能。若同时测定血CA改变，如与血压改变一致，则更有利于诊断的确立。②可乐定(clonidine)试验：可乐定为中枢性α2肾上腺素能受体激动剂，可减少神经元的CA释放，而不抑制嗜铬细胞瘤的CA释放，故可作鉴别。此试验安全，但仅适用于试验前原血浆CA升高者。大多数非本病的高血压患者血压可下降，原发性高血压者的原CA高者可抑制到正常范围或至少为原水平的50%。而大多数嗜铬细胞瘤患者的血浆CA水平不变，或更常见反而升高，但也可存在少数假阴性或假阳性病例，必要时可结合胰高糖素激发试验或重复进行。治疗：药物治疗：1.α-肾上腺素能受体阻断剂：①酚妥拉明用于高血压的鉴别诊断，治疗高血压危险发作或手术中控制血压。②酚苄明常用于术前准备，...放化疗：恶性嗜铬细胞瘤可以在腹膜后复发或是转移到骨、肺、肝脏等处。复发有可能在第1次术后的数年或数十年后才发生，需要长期随诊观察...手术治疗：手术切除肿瘤。其他治疗：Ⅰ-MIBG治疗主要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤。预览时标签不可点

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