医药行业荣昌生物研究报告

（报告出品方/作者：德邦证券，陈铁林，陈进，张俊）

1.荣昌生物：立足源头创新的生物制药公司

1.1.国内ADC药物先行者，聚焦创新药物研发

荣昌生物成立于年，聚焦创新技术研发，是一家专注源头创新的生物制药公司。公司依托融合蛋白、抗体偶联药物（ADC）、双功能抗体三大技术平台，聚焦抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物研发，覆盖自身免疫疾病、肿瘤疾病、眼科疾病等疾病领域，旨在提供具有高度临床价值的创新疗法。公司已迈向商业化阶段，核心品种泰它西普（RC18）和维迪西妥单抗（RC48）于年获得NMPA批准附条件上市，并开发了20余款候选生物药产品，其中10余款处于临床研究或IND准备阶段，基于公司核心技术优势形成合理的产品矩阵，支持公司长足发展。

1.2.公司股权结构稳定，高管团队拥有深厚的产业背景

公司股权结构明晰，支持公司长期稳健发展。公司共同的实际控制人为王威东、房健民、林健、王荔强、王旭东、邓勇、熊晓滨、温庆凯、杨敏华、魏建良，合计控制公司41.6%的股权。

公司高管团队拥有丰富的产业背景，确保产品从立项到商业化的高效进展。公司高管人员深耕生物医药领域，多数具有跨国企业经验。公司董事长王威东先生深耕药物研发多年，拥有超过将近20年的制药企业管理经验；执行董事、首席科学官房建民博士拥有丰富的生物药研发经验；首席医学官何如意博士在美国FDA和中国CFDA工作多年，极好地指导公司产品临床研究设计。

公司深入打造人才梯队，目前团队已有超过名高学历专业人才加入，其中硕士及以上学历占比超过40%。在商业化团队建设方面，截至年6月30日，公司的自身免疫疾病与抗肿瘤领域销售团队合计名，大力推动产品的商业化进程。

1.3.持续加大研发投入，RC18和RC42的商业化助力21年实现扭亏为盈

公司注重研发投入，商业化进程迎来较大进展，年首次实现扭亏为盈。公司积极拥抱研发，战略加码研发投入，随着产品管线进入临床后期，研发投入呈增长趋势，年研发费用7.1亿元，同比增长52.6%。公司已在山东烟台、上海和美国加利福尼亚州建立了3个研发中心，药物研发立足国内辐射全球。公司拥有优秀的研发能力，截至年1月18日，公司已累计拥有85项已授权专利（其中发明专利64项），并有超过项在申请专利。公司营收年实现扭亏为盈，我们认为主要原因有：1）泰它西普、维迪西妥单抗成功在国内上市，为公司带来销售收入；2）公司于年8月与Seagen达成可观的战略合作，根据协议公司获得2亿美元首付款。

1.4.产能持续升级，将从4.2万升扩大至年的8.6万升

背靠自主研发平台，产能升级双重保障。公司在药物研发积累经验的同时，搭建了具备自主知识产权的抗体和融合蛋白平台、抗体药物偶联物（ADC）平台以及双功能抗体平台等三大核心技术平台，依托可靠的平台进行候选药物的筛选、开发，成为药物研发的有力后盾。产能规模方面，公司拥有符合全球GMP标准的生产体系，包括21个升一次性袋式生物反应器在内的机械、设备进行规范化生产，未来随着商业化规模进一步扩大，公司产能将逐步升级，并计划在年末原液总产能扩大至8.6万升。（报告来源：未来智库）

2.RC18：全球首款双靶点BLys融合蛋白，海内外双轮并举

2.1.系统性红斑狼疮存在较大临床未满需求，RC18为潜在最佳生物制剂

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官且难以根治的自身免疫性疾病，多发于育龄期女性，存在较大临床需求。据《中国系统性红斑狼疮发展报告》，我国SLE患病率约为30~70/10万。SLE患病人数逐年增加，根据弗若斯特沙利文数据，预计年全球患病人数达.2万人，其中中国约.5万人。SLE药物治疗市场规模可期，根据弗若斯特沙利文数据，全球SLE治疗药物市场的规模预期年增长可增长至亿美元，其中生物制剂市场规模达亿美元，中国市场有望达到43亿美元，其中生物制剂达32亿美元。

SLE常用标准疗法安全性和耐受性亟待提高。目前SLE的标准疗法包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等多种药物，其中激素是SLE最常用的基础药物，但是病程≤4年的SLE患者中，仅约25%的患者经过治疗得到临床缓解，45%的患者出现器官损害，激素相关不良反应的发生率超过30%。目前SLE患者治疗选择仍然有限，亟需药效显著、复发率低、安全性良好的靶向创新药物。

目前国内针对SLE治疗药物中上市的生物制剂仅泰它西普和贝利尤单抗2款，竞争格局良好。贝利尤单抗于年、年分别获得美国FDA、中国NMPA的批准，能改善患者的血清学指标，降低严重复发的风险及减少激素用量，目前更适用于常规治疗控制不佳的患者。就生物制剂在SLE治疗的市场潜力来看，首款靶向生物制剂贝利尤单抗年已实现8.74亿英镑收入，拥有值得期待的市场空间。泰它西普于年12月获得NMPA优先审评资格，并于年3月基于II期临床数据在国内获附条件批准上市，跻身国内SLE治疗市场，有望优化SLE患者的治疗选择。

泰它西普采用双靶点阻断设计，增强抑制疗效。公司开发的泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，通过靶向BLyS及APRIL双重阻断B淋巴细胞增生与T淋巴细胞活化，治疗多种由B细胞活化介导的自身免疫疾病。泰它西普融合蛋白分子中的TACI受体对B细胞表面BLyS和APRIL具备更高亲和力，赋予其较好的B细胞活化通路阻断作用。

相较于贝利尤单抗，RC18具有差异化优势：1）独特的双靶点机制，双重阻断BLyS/APRIL通道，增强对B细胞和T细胞成熟的抑制能力，而贝利尤单抗仅靶向BLyS；2）药物分子采用人类天然的IgG1免疫球蛋白构建，有效提高RC18的稳定性和溶解性，并具备较长半衰期；3）RC18采用接近全人源化的TACI片段和全人源化的IgGFc片段融合而成，具有较低的免疫原性。RC18的结构具有较好的稳定性和药物半衰期，因此更加适用于大规模工业化生产。

RC18治疗SLE适应症应答率高达79.2%，整体更优于贝利尤单抗。国内已完成的IIb期临床实验在血清学指标和药效应答方面均展现出RC18在治疗SLE具有best-in-class潜力。IIb期临床研究共入组例中重度SLE患者，在标准治疗的基础上，每周加用一次皮下注射80mg、mg或mg的RC18或安慰剂，随访时间48周，主要终点为在第48周达到SLE应答指数4（SRI-4）应答的患者比例，在80mg至mg的剂量范围内，均呈现剂量依赖的降低效果，与贝利木单抗相比有效剂量相对更低（非头对头试验）。患者接受RC18治疗后SRI4应答率达79.2%，显著高于安慰剂组，表明RC18治疗组中SLE疾病活动性显著降低，临床疗效显著。此外，非头对头试验数据显示RC18可有效降低SLE患者IgM、IgG和IgA的浓度水平，整体优于葛兰素史克的贝利尤单抗。

医保纳入将大幅提高患者支付能力，助力公司RC18快速放量。RC18治疗中重度SLE适应症成功纳入年医保目录，单支费用由元下降68.3%至.8元，对应年化费用8万元，作为一种慢病用药极大地提升了患者支付能力和支付意愿。考虑到RC18在SLE治疗中应答率非头对头下优于贝利木单抗，我们认为RC18有望搭乘医保顺风车，为更多SLE患者带来全新治疗机会，迎来快速放量。

2.2.剑指自身免疫市场，多项适应症步入临床后期

RC18适用于多种自身免疫性疾病，临床试验有序进行。

1）类风湿关节炎（RA）：进入临床III期，或可应用于TNF-α难治性人群。根据弗若斯特沙利文报告，年全球RA发病人数为3,万人，中国约万人，药物市场规模高达2.2亿美元。RC18治疗RA目前正处于III期注册性临床试验，虽然国内市场已有多种治疗RA进入医保目录，但RC18治疗RA的靶点区别于其他的TNF-α抑制剂和IL-6药物，具有应用于TNF-α抑制剂难治性类风湿关节炎患者的潜力，市场前景值得期待。

2）干燥综合征（SS）：临床II期已完成，填补生物靶向治疗空白。根据弗若斯特沙利文报告，年中国患SS的患者63.13万人，SS药物的市场规模达到1.6亿美元，而目前尚无获准用于SS的有效生物药，且国内在研药物较少，存在尚未满足的临床需求，前景良好。目前RC18治疗SS的II期临床试验已经完成，共计42名SS患者入组，主要终点为第24周的ESSDAI得分相比基线的变化。

3）免疫球蛋白A肾病（IgA）尚无特效靶向疗法，RC18II期临床数据优秀。IgA肾病属于罕见病，但也是原发性肾脏疾病的最常见病因，预后较差。根据弗若斯特沙利文报告，预计年全球IgA肾病患者人数达到1,.52万人，中国高达万人，相关药物市场预期5.07亿美元，但目前仍没有获批治疗IgA肾病的特定疗法，临床对于特定生物创新药的需求量较大。IgA肾病的II期临床试验目前已完成，共入组44名IgA肾病患者，mg的RC18给药24周后，24小时尿蛋白平均水平较基线下降了49%，能有效缓解IgA肾病的进程，且具有较好的安全性。

4）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：进入临床III期阶段，RC18在该适应症为国内进度第一。据弗若斯特沙利文报告，预计年NMOSD领域治疗药物的中国市场规模将增长至3.67亿美元,患者人数约5.26万人。目前RC18适用于NMOSD已到达III期临床阶段，截至年7月31日，RC18是中国唯一一种处于III期临床开发阶段的NMOSD候选创新生物药,先发优势明显，竞争格局温和。

5）重症肌无力（MG）适应症尚无靶向制剂获批，RC18临床II期已完成。MG市场迅速增长，前景可观。根据弗若斯特沙利文报告，MG治疗药物市场预计持续快速增长，国内药物市场年达到0.46亿美元，预计年增长至10.66亿美元。目前仅有美国批准的依库珠单抗上市用于治疗MG，在国内的在研管线数量相对较小，公司的RC18适用MG的II期临床试验已完成。目前国内除了RC18外仅和铂医药巴托利单抗（FcRn）处于临床III期，RC18有望弥补MG治疗空白。

6）多发性硬化症（MS）为青中年致残的主要疾病之一，RC18进入临床II期阶段：MS免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，随着反复发作，会引起视力下降、运动障碍、低级中枢障碍等全身性问题，多发于年轻人，年国内患者规模达到4.85万人，亟需有效、安全的药物，目前国内尚无MS相关的创新生物药上市，RC18用于MS的II期临床试验已经启动。

2.3.美国治疗SLE的III期临床即将实现患者入组，海外进展可期

RC18治疗SLE适应症在美国已进入临床III期阶段，海外商业化可期。RC18用于治疗SLE于年1月获批在美国开展III期临床试验，年12月美国FDA同意了RC18用于治疗SLE以激素为标准疗法对照的III期临床试验方案，目前在准备美国的首例患者入组给药计划。此外，RC18适用IgA肾病美国于年12月获得美国FDA批准，可免于I期临床试验，直接进行II期临床试验，目前该项试验的首例患者已顺利完成入组给药。（报告来源：未来智库）

3.RC48：国内首款ADC药物，临床优势显著

3.1.ADC药物：智能生物“导弹”，全球研发已成燎原

抗体偶联药物（ADC）兼具抗体靶向作用和小分子细胞毒药物杀伤作用，在肿瘤领域具有优越的应用前景。ADC结构精巧，被誉为“生物导弹”，主要由三大关键部分组成：1）抗体片段：靶向识别肿瘤抗原表位，抗体-抗原的相互作用介导ADC的细胞内化。目前上市的ADC大都选择溶解性良好、稳定性较强的IgG1亚型，而抗原结合表位的差异化设计通常会带来靶点的不同亲和力；2）细胞毒素：针对肿瘤细胞起到直接杀伤作用，并发挥“旁观者效应”增强药效。细胞毒素药物通常具有较强的细胞毒性以确保药效的发挥，且拥有良好的细胞膜渗透性介导“旁观者效应”；3）连接子：化学连接抗体与细胞毒素，确保ADC整体结构稳定与药物在肿瘤部位的释放。

ADC的结构设计需要综合考量三大关键元件，赋能有效性与耐受性兼具的全新ADC药物研发。从作用机制来看，ADC进入血液循环后需要经历关键几步发挥作用：1）通过识别肿瘤表面抗原并随着抗原的内化进入肿瘤细胞；2）连接子细胞内酶/酸的作用下发生断裂，释放细胞毒素药物；3）细胞毒素药物发挥直接杀伤作用；4）细胞毒素药物渗透至周边其它未内化ADC药物的肿瘤细胞内，发挥“旁观者效应”。ADC药物虽然结构简单，但设计难度较大，需要具备以下关键特征：

1）降低脱靶副作用，提高耐受性：毒素药物具有较强细胞毒性，精准靶向对于增效减毒具有重要意义，这可以通过优化抗体的抗原结合域、完善连接子的稳定性等方面实现。

2）拥有较好的旁观者效应，对高表达与低表达肿瘤细胞“一网打尽”。肿瘤组织通常具有较强的异质性，肿瘤细胞表面抗原的表达水平不均，低表达肿瘤细胞容易成为掣肘响应持续的因素。因此，选择细胞渗透性良好且胞内稳定性强的毒素药物尤为关键；此外，不可裂解连接子在内化形成的溶酶体中裂解后会在毒素表面留下带负电的氨基酸影响其旁观者效应发挥，因此稳定性良好的可裂解连接子更加合适。

3）合适的连接子设计与偶联反应，提高ADC药物的质控均一性。稳定的连接子设计可以提高ADC药物整体的循环稳定性，定点偶联技术对药物/抗体荷载比（DAR值）实现精准控制，提高ADC药物的生产均一性。

4）合理的DAR值以平衡药效与ADC药物半衰期。高DAR值对应更高密度毒素药物荷载和更强细胞杀伤作用，但更易被肝脏清除导致半衰期下降。此外，过高的DAR值产生的空间位阻或许会影响抗体与抗原的结合，因此，需要根据靶点生物学效应的发挥设计合理的DAR值。

ADC药物研发已逐渐步入成熟阶段，全球已有超过10款获批上市。获批的ADC药物主要集中在肿瘤适应症，靶点、毒素、DAR值各有差异，适应症涵盖难治血液瘤、经治实体瘤、一线实体瘤以及辅助治疗适应症。整体来看，IgG1亚型抗体使用较多，主要是由于IgG1抗体具有更好的水溶性和稳定性；连接子以可裂解型较多，DAR值大都为4~8。年Enhertu的获批激发ADC药物更高研发热潮，且在HER2阳性胃癌和非小细胞肺癌上展现了ADC药物的临床价值。预计随着靶点的挖掘和创新技术的应用，ADC药物的临床价值有望持续输出。

根据医药魔方数据，年全球ADC药物市场规模已超过50亿美元，已实现商业化的ADC药物销售额呈现增长态势。在获批的ADC药物中，罗氏的恩美曲珠单抗（Kadcyla，T-DM1）商业化表现最佳，年收入达21.8亿美元。根据发表于NatureReviews的文章“Theoncologymarketforantibody–drugconjugates”的预测，全球ADC药物到年有望超过亿美元，为极具潜力的创新赛道。

国内ADC研发新生力量可期，临床阶段项目储备丰富。根据医药魔方数据库，国内共4款ADC药物获批上市，其中一款为国内自研ADC药物维迪西妥单抗（荣昌生物）。就靶点布局来看，国内在研ADC药物靶点百花齐放，其中HER2靶点的开发占据主导地位。国内ADC研发整体处于起始阶段，基于成熟靶点的布局助力国内ADC赛道快速发展。

ADC药物研发面临靶点同质化问题，对生物学机制的更优理解有助于公司脱颖而出。我们认为成熟的靶点具有确证的疗效，但差异化的结构设计通常会在相同的靶点选择下获得不同层次的疗效。因此，布局ADC药物的制药企业需要基于生物学机制，在抗体筛选、连接子设计、毒素选择方面形成合理的理论体系和技术经验指导，打造脱靶率低、毒性低、耐药发生率低的ADC药物，以解决临床未满需求为导向，寻找ADC药物的应用半径。

3.2.RC48兼具更强HER2亲和力与旁观者效应，打造差异化优势

维迪西妥单抗（RC48）是中国首款自主研发的ADC创新药，也是唯一一款获得美国FDA授予突破性疗法认定的中国ADC产品。RC48沿用经典的ADC药物结构设计，抗体部分为靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，连接子部分为酶敏感Mc-VC-PAB，荷载的细胞毒素为微管蛋白抑制剂MMAE。RC48可通过抗体部分抑制HER2激活的下游信号通路，协同毒素药物的细胞杀伤作用，双重干扰癌细胞的转录、生长、增殖和分裂，发挥强大的抗肿瘤药效。

RC48具有差异化抗体结构设计，相较于曲妥珠单抗针对HER2亲和力更高，良好的旁杀效应赋予其对HER2阴性细胞的杀伤作用。RC48的结构设计具有多个亮点：1）目前大部分HER2ADC药物的抗体片段采用曲妥珠单抗，RC48的抗体部分为公司自主筛选，可靶向结合HER2受体不同表位，临床前数据显示出良好的结合效力；2）RC48具有独特的连接子设计，能够在循环中稳定，而在肿瘤细胞中对溶酶体酶敏感，从而精准释放细胞毒素；3）“旁观者效应”的发挥使得释放在肿瘤组织的毒素药物对HER2低表达细胞同样具有良好的杀伤作用，借助这种作用可以克服肿瘤组织的T-DM1耐药性。根据体外试验结果，当RC48与HER2表达及HER2阴性细胞共培养时，则对HER2阴性的细胞也可以产生杀灭效应，并且3.3mg/kg剂量的RC48相比10mg/kg剂量的T-DM1具有显著更强的“旁观者效应”。

3.3.RC48有效填补末线胃癌治疗空白，已获得NMPA批准上市

中国胃癌发病率较高，疗效确证、安全性良好的靶向生物制剂对应的临床需求较大。根据《版CSCO胃癌诊疗指南》，胃癌治疗的一线药物仅有抗HER2药物，然而用于治疗HER2低表达分型的胃癌仍缺乏有效的治疗方案，目前有24%的胃癌患者为HER2低表达分型，因此目前胃癌仍然存在临床未满需求。中国为胃癌高发国家，根据弗若斯特沙利文数据，中国胃癌发病人数约占全球总发病人数的40%，年新发人数达47万人，创新生物药的研发将惠及胃癌领域治疗。

晚期胃癌靶向治疗选择有限，精准疗法仍为临床紧迫需求。根据年CSCO胃癌诊疗指南，晚期胃癌患者的治疗方案仍然以化疗为主。值得注意的是，目前获得指南证据推荐的免疫疗法大都存在治疗局限：1）K药三线治疗胃癌ORR仅为12%，OS值为6个月，疗效有限，指南指出国产PD-1针对三线胃癌的临床研究ORR为10%~20%；2）K药治疗二线胃癌相较于紫杉醇并未显示出生存期显著改善（KEYNOTE-研究），指南指出免疫疗法在二线胃癌治疗中的地位尚未确立；3）在胃癌一线治疗中，O药在PD-L1未知患者中未体现出OS改善（亚洲ATTRACTION-4研究），因此对PD-L1表达水平未知的患者不推荐O药单用治疗一线胃癌；K药OS非劣于化疗，但鉴于K药单用超进展风险缺乏证据，因此在化疗禁忌人群中方推荐免疫疗法。特别的是，指南对ADC药物DS-以及RC48带来生存获益进行了积极