这个病例历经19年,最后得以确诊

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中华神经科杂志作者：尤桦菁刘敏赵静孙金仓健李艳伟闫超初建平吴超李洵桦

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临床资料

患者男，20岁，主因"协调性差19年，视力下降15年，听力下降13年"于年8月21日至医院神经遗传专科就诊。患者11个月龄时曾出现腹泻后四肢发软，无法端坐，是否发热不详，当时查血钾正常，数天后症状可自行恢复。不久后（具体时间不详）开始出现四肢协调性较差，持物不稳且易摔倒，伴易乏力及嗜睡。约5岁时，家属发现其喜欢近距离看电视，当时未予重视。7岁时（年4月13日）曾出现发热，体温最高达39.5℃，伴咳嗽、咳痰、流涕及非喷射性呕吐胃内容物1次。当日外院查血常规示白细胞15.6×/L，中性粒细胞百分比81.3%，遂予以"头孢呋辛酯2.0g、穿琥宁g"静脉滴注1次，但患者仍有高热、头晕、恶心及嗜睡。次日（年4月14日）改为"青霉素万单位、阿莫西林1.0g"静脉滴注，患者出现眼球震颤，当晚出现抽搐1次，10余秒后可自行缓解（具体表现形式及处理情况不详）。第3日（年4月15日）医生查房时发现患者听力下降，精神状态欠佳，当日转诊至我院急诊科。入我院后体温逐渐下降至正常，但患者仍呈嗜睡状态，我院查急诊头颅CT未见异常，次日（年4月16日）拟以"肺炎，听力下降查因"收入我院儿科。患者于儿科行腰椎穿刺术提示：脑脊液常规及生化未见明显异常。年4月20日查头颅MRI平扫亦未见异常，神经科会诊后怀疑"脑膜脑炎"，遂转入神经科进一步诊治。神经科体格检查提示：嗜睡状态，双耳听力明显下降，四肢肌张力正常，四肢肌力大致正常，四肢腱反射减弱，双下肢病理征及脑膜刺激征（+），当时拟诊"病毒性脑膜脑炎"。年4月21日行纯音测听检查提示双耳感音性神经性听力损失，低频下降明显。神经科予以大剂量地塞米松、丙种球蛋白冲击及阿昔洛韦抗病毒治疗后意识转清，脑膜刺激征消失，但双耳听力改善不明显。年4月26日查血管炎四项[包括抗心磷脂IgM、抗心磷脂IgG、核周型抗中性粒细胞胞质抗体（P-ANCA）及胞质型抗中性粒细胞胞质抗体（C-ANCA）]提示C-ANCA（+）及P-ANCA（+），年5月10日复查结果同前，风湿科会诊后考虑"韦格纳肉芽肿待排"，但鼻内镜检查未见鼻腔黏膜溃疡及糜烂，暂时无法行病理活体组织检查。后转入风湿科继续予以激素抗炎治疗（具体维持剂量及时间不详），出院诊断为"系统性血管炎？"，但患者双耳听力下降症状仍无明显改善。年8医院就诊，再次复查C-ANCA及P-ANCA均为阴性，且抗核抗体、C反应蛋白及红细胞沉降率等检查均未见异常。约8岁时，患者自诉上课看不清黑板上的字，予以视力检查提示双眼视力下降（具体严重程度不详），进行近视矫正后视力仍进行性下降，现佩戴眼镜后仅能勉强看清电视字幕。近10余年来（年至今），患者多次至我院耳鼻喉科复诊，听力下降无明显进展，多次纯音测听检查均提示双耳感音性神经性听力损失（图1）。年1月患者欲行人工耳蜗植入术，术前进行遗传性耳聋相关基因筛查发现携带ATP1A3基因c.GA（p.GluLys）杂合性突变。进行家系验证后，证实其父母未检测到相关变异，提示为新发突变可能（图2）。既往史及个人史：年因"腰背部及双下肢疼痛"，查血HLA-B27（+），ANCA组合呈阴性，骶髂MRI平扫+增强提示双侧骶髂关节面稍毛糙，骨性关节面下少许骨髓水肿，符合炎性改变，风湿科确诊"强直性脊柱炎"，曾予以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白及泼尼松（具体剂量不详）治疗，症状逐渐缓解，至今已停药2年。患者父母非近亲结婚，母亲怀孕初期孕吐反应大，产科B超提示胎儿过小，与实际胎龄不符，足月顺产，无出生窒息史（Apgar评分不详），出生时有黄疸，生长发育与同龄人相符。家族中无类似疾病患者。神经科体检：意识清楚，高级神经功能未见异常，双眼裸眼视力为左眼0.1，右眼0.2，近视纠正后左眼0.7，右眼0.6，可见短暂水平凝视诱发眼震，双眼睑轻度下垂，遮盖眼球上1/3，疲劳试验（-），双耳听力下降，四肢肌力、肌张力及感觉系统体检均未见异常，四肢腱反射消失，病理征阴性，未见弓形足。共济失调等级量表评分为9分，其中步态2分：明显异常，走一字步不能超过10步；站姿2分：能脚尖并拢站立10s，但摇晃，闭目状态不能脚尖并拢站立；坐姿0分：正常；构音不良1分：言语暗藏含糊不清；手指追踪试验1分：辨距不良，超过或不达目标5cm；指鼻试验1分：震颤幅度2cm；快速轮替试验1分：轻度不规则（完成时间10s）；跟膝胫试验1分：轻度异常，足跟能沿胫骨下滑。简易智力状态检查量表评分为29分，蒙特利尔认知评估量表评分为30分。近1年来复诊的辅助检查：年8月28日行光学相干断层扫描提示双眼视网膜神经纤维层厚度变薄，双眼黄斑区视网膜各层结构未见明显异常，未见视网膜分支缺血表现；视野检查提示双眼生理盲区扩大，下方视野局部暗点。年10月查头颅MRI平扫+增强+磁共振波谱+磁敏感成像+弥散加权成像提示双侧视神经变细，其余中枢神经系统未见明显异常（图3）。

图3A：年8月28日患者行光学相干断层扫描提示右眼上方、下方及鼻侧双眼视网膜神经纤维层厚度变薄，颞侧临界变薄，左眼双眼视网膜神经纤维层厚度变薄；B：年8月28日患者行视野检查提示双眼上半视野缺损（上睑遮挡），生理盲区扩大，下方视野局部暗点，光敏感度下降；C~E：年10月患者行头颅磁共振成像压脂T2WI提示，右侧视神经冠状位可见右侧视神经细小（C，箭头），左侧视神经冠状位可见左侧视神经细小（D，箭头）；左侧视神经矢状位可见左侧视神经细小（E，箭头）；F：双侧眼底照相提示视盘萎缩，眼底动静脉走行光滑清晰，动静脉比2∶3

年10月查听神经薄层MRI显示右侧听神经稍细，听神经行程及内耳未见明显异常。年10月行眼震电图检查提示：水平凝视可诱发低幅度的水平眼震，水平扫视潜伏期明显延长（ms，正常范~ms），速度减慢（°/s，正常范围~°/s）。平滑追踪轻度受损，呈Ⅱ度曲线。周围神经传导检测未见明显异常。该患者的症状发展及诊疗经过全程如图4所示。

讨论

CAPOS综合征在年由Nicolaides等首次报道，以其突出的5个临床特征（小脑性共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩和感音性神经性听力损失）的首字母命名，但直到年才确定其致病基因为ATP1A3基因[2,3]。根据PubMed及OMIM数据库的记载，国际上至今共报道了33例CAPOS综合征患者（13个家系），均携带与本例患者相同的致病位点c.GA（p.GluLys）。该突变位点在千人基因组、ExAc等参考人群基因数据库中均未记载，在ClinVar数据库中被记载为CAPOS综合征的已知唯一致病变异。该变异位点所在的蛋白结构域功能重要，不同物种的氨基酸序列高度保守，PolyPhen-2预测其为有害变异。因此，根据美国医学遗传学与与基因组学学会（ACMG）指南，该变异被归类为1类-致病变异。在中枢及周围神经系统中，ATP1A3基因丰富表达于小脑皮质、基底节GABA能神经元及背根神经节。在耳蜗，该基因表达于耳蜗Corti器内毛细胞与螺旋神经节之间的突触联系部位；在视神经，该基因主要表达于视网膜光感受器及视神经纤维束。因此，当ATP1A3基因突变时，上述组织均可出现相应的功能损害。除了CAPOS综合征，ATP1A3基因突变还可能导致快速发病性肌张力不全-帕金森综合征、儿童交替性偏瘫、癫痫及复发性脑病伴小脑性共济失调等多种ATP1A3谱系疾病的临床表型，部分表型可出现疾病间重叠现象。本例患者目前主要的临床症状及体征为协调性差、视力及听力下降、反射消失，11个月龄时曾出现发作性四肢乏力，7岁时发热后出现眼球震颤。目前缺乏交替性偏瘫、肌张力障碍、震颤、吞咽困难、早发性癫痫性脑病及生长发育迟缓等表现，根据临床特点及基因检测结果，考虑CAPOS综合征可能性最大。CAPOS综合征患者多在婴儿期或儿童期出现第一次急性发作，常见临床表现包括小脑性共济失调、意识障碍及肌张力低下等，上述表现可在数天至数周后自行缓解，部分可缓慢进行性加重并遗留轻到中度异常（表1）。因部分症状可自行消失，家长常常未予重视，导致大部分患者急性发作2~6次后才确诊此病。最常见的诱发因素为发热，仅1例患者出现怀孕诱发的CAPOS急性发作。小脑性共济失调为所有CAPOS综合征患者在急性期的共同表现，这提醒神经科医生接诊小儿急性小脑性共济失调时，需警惕该病的急性发作。11个月龄时本例患者曾出现腹泻后四肢乏力，发热情况不详，数天后自行好转，我们推测当时可能出现了小脑性共济失调或肌张力低下症状。随后家属诉其协调性差，但目前仅表现出轻微的小脑性共济失调体征。7岁时患者高热后出现嗜睡及感音性神经性听力下降，因患者当时大部分时间处于卧床状态，无法配合体格检查，也不能完全排除小脑性共济失调存在的可能性。因此，本例患者在11个月龄及7岁时均有可能出现CAPOS综合征急性发作。然而，患者7岁时除了发热、嗜睡及眼球震颤等临床表现，还有双下肢病理征及脑膜刺激征阳性，虽然头颅MRI未见异常，但因当时对该病的认识有限，无法排除CAPOS急性发作与病毒性脑膜脑炎同时存在的可能性。同时，通过表1可知，部分患者30余岁时仍可出现急性发作，并遗留部分症状及体征，这提示临床医生需长期随访该病患者并提醒患者避免着凉，防止因发热再次出现急性发作。而且，该病患者最常见的遗留症状及体征为小脑性共济失调（C）、反射消失（A）、视神经萎缩（O）及感音性耳聋（S）。弓形足的出现率仅为32.35%，提示该体征并非诊断CAPOS综合征的必要条件，因此有学者提议将P（pescavus，弓形足）从该病名称中移除。本患者临床诊断存在的疑点在于其合并自身免疫系统异常病史，如在7岁时抽血查血管炎指标呈阳性，虽然嗜酸性粒细胞、红细胞沉降率、C反应蛋白等结果正常，暂不能排除上呼吸道感染诱发的"系统性血管炎"。医院复查血管炎指标呈阴性，且患者缺乏皮肤、肾脏等器官损害的依据，应用激素治疗后视力及听力下降症状也无明显好转，提示"系统性血管炎"诊断证据可能不足，需进行病理活体组织检查以进一步明确诊断。如既往史中所述，患者的临床表现及辅助检查结果符合"强直性脊柱炎"的诊断标准，予以激素及生物制剂抗炎治疗后好转，因此我们认为该病是CAPOS综合征的合并疾病存在。同时，在进行神经科体格检查、眼震电图及视野检查时，可见患者有轻度眼睑下垂，但他无自觉症状，疲劳试验（-），因此可暂时排除重症肌无力。根据其临床表现，还需重点鉴别Susac综合征。它是一种罕见的自身免疫性血管病，累及脑、内耳和视网膜的小动脉，但不累及脑神经。临床三联征包括急性脑病，听觉受损和视网膜分支动脉阻塞。本患者虽曾出现四肢乏力、嗜睡及病理征阳性等临床特点，但随访的磁共振影像未见典型的T2像（或FLAIR像）上多发、圆形、小的高信号病灶；听力障碍定位于听神经，无耳鸣、眩晕，不符合Susac综合征的内耳功能异常表现；视力障碍定位于视神经，虽然患者未行眼底血管造影，但眼底照相及磁共振可见明确的视神经萎缩，OCT提示双眼视网膜神经纤维层厚度变薄，未见视网膜分支缺血表现。综上所述，我们认为本例患者的免疫系统异常可能只是共病，但需长期随访。在鉴别诊断方面，CAPOS综合征急性发作期还需与其他表现为急性或亚急性起病的小脑性共济失调、意识障碍、视力及听力下降，且症状可部分自愈的疾病进行鉴别。如Miller-Fischer综合征，患者多有上呼吸道感染史，临床特点包括眼外肌麻痹、腱反射消失及共济失调，部分患者可累及中枢，出现嗜睡，其脑脊液蛋白常升高，血清中可检测到GQ1b抗体，但不伴进行性视力及听力下降；线粒体脑肌病可表现为发作性病程，常伴有意识障碍、视力及听力下降，血乳酸水平常显著升高，磁共振可见大脑后部皮质和皮质下白质病灶；病毒性脑炎累及小脑可表现为急性起病的步态不稳、言语不清及眼球震颤，伴或不伴意识障碍，抗病毒及激素治疗后可逐渐缓解。CAPOS综合征患者在急性期被误诊为以上神经系统疾病的可能性大，因此有必要提高神经科及儿科医生对该罕见病的认识水平。在治疗方面，既往研究发现，CAPOS综合征患者的耳声发射和耳蜗微音电位常可引出，提示耳蜗外毛细胞功能尚好，而听性脑干反应异常，表现为相关波形分化不良，相应的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波未引出。部分患者常合并言语、语句识别功能下降，与纯音测听显示的听力下降程度不符合，即使予以助听器辅助进行听力补偿，患者言语识别功能也并无改善，临床上将有类似临床表现的疾病统称为听神经病谱系障碍，又称听神经病。针对该类患者感音神经性耳聋的治疗，因ATP1A3基因富表达于耳蜗Corti器内毛细胞与螺旋神经节之间的突触联系部位，理论上人工耳蜗植入可有效改善患者的听力状况。目前国外已报道2例患者进行了人工耳蜗植入治疗，术后3个月随访2例均在语言识别评分上取得明显改善，其中1例在术后6个月仍持续改善。除此之外，CAPOS综合征现暂无特异性治疗手段，但有报道称乙酰唑胺可能适用于预防或减少共济失调急性发作。综上所述，对于发热后反复发作的小脑性共济失调、反射消失、双侧视神经萎缩及感音性神经性听力下降患者，经免疫调节或抗感染治疗无效时，需高度警惕CAPOS综合征，阳性家族史及ATP1A3基因突变检测可进一步确诊。CAPOS综合征尚无有效的治疗方法，人工耳蜗植入可能改善听力水平，尽早确诊有助于开展患者的宣传教育、遗传咨询及产前诊断工作。预览时标签不可点

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