东亚人群COQ4基因cGgt

　“小彩虹论坛”-架起医学-基因检测和咨询-遗传机制研究的桥梁第96期，邀请到了厦门医院的郭奇伟主任给大家分享了“东亚人群COQ4基因c.GA祖系突变导致的Leigh综合征—表型、生化分析与干预”。精华速递：郭主任以自己实验室年接诊的一个病例家系作为引子，从临床表型、生化分析与治疗干预三个方面介绍了COQ4基因突变导致的疾病。COQ4基因位于9q34.11，其编码的COQ4蛋白广泛存在于线粒体内膜上，参与辅酶Q10的生物合成，但其在合成过程中的具体作用机制尚未阐明。一旦COQ4基因发生突变，将可能引起辅酶Q10缺乏症（CoQ10deficiency）。如图1所示，辅酶Q10是线粒体呼吸链的电子载体，负责将呼吸链复合物I与复合物II产生的电子传递给复合物III。电子传递产生的能量使得氢离子能够在线粒体内膜与外膜之间聚集，进而通过复合物V驱动ATP的产生。因此，若辅酶Q10缺乏，将影响ATP的产生，进而引发一些对能量需求旺盛的器官（如脑与肌肉）的病变，从而导致一类疾病——线粒体脑肌病。图1、线粒体呼吸链示意图。（AnnNeurol.;79:–）年，Salviati等报道了首例COQ4基因突变导致的人类病例[1]。该病例为COQ4基因缺失杂合携带者，是目前报道的两例杂合子病例之一。年，Brea-Calvo等与Chung等先后发表了两篇文章，展示了11例COQ4突变的病例，明确了COQ4基因突变能够引起人类辅酶Q10缺乏症，进而导致严重的线粒体脑肌病[2,3]。该病被独立归类为原发性辅酶Q10缺乏症7型（primaryCoQ10deficiency-7，MIM:），呈隐性遗传模式，多数于新生儿期或婴儿期发病，主要临床表现为呼吸窘迫、乳酸酸中毒、小脑萎缩、癫痫、低肌张力、心肌病等，严重者发病不久即夭折。患者细胞中可见辅酶Q10含量降低，线粒体呼吸链复合物II+III活性降低。、年陆续有COQ4基因突变病例的零星报道[4-6]，其中一例为突变杂合子发病[4]。年4月，郭主任团队报道了一个携带COQ4基因c.GA突变的中国人家系[7]。该家系中，杂合子父母无疾病表型，两名纯合突变子女患有严重的线粒体脑肌病。经检索，该突变仅在东亚人群与南亚人群中发现。东亚人群中等位基因频率分别为0.（ExAC数据库）与0.(gnomAD数据库)，换算为人群携带率约为1/~1/。南亚人群中等位基因频率较低，仅为0.(gnomAD数据库)。该突变所在核苷酸序列在物种间高度保守，主流的结构与功能预测软件（SIFT、PolyPhen-2、MutationTaster）均预测该突变为有害突变。根据ACMG指南标准，该突变判定为LikelyPathogenic(PS3,PM2,PP1,PP3)。与之前报道的COQ4基因突变病例类似，c.GA突变病例也表现出呼吸窘迫、乳酸酸中毒、小脑萎缩、癫痫等症状，生化分析也显示了细胞中辅酶Q10含量降低，线粒体呼吸链复合物II+III活性降低等现象（图2）。除此之外，c.GA突变病例还表现出两个特有的表型：肌张力障碍（dystonia）及影像学检查显示的中脑与基底节损伤（图3）。因此，该报道拓展了COQ4基因突变的表型谱。同时，根据临床表型、生化分析与基因检测结果，患者被进一步诊断为线粒体脑肌病中的一类——Leigh综合征。COQ4基因突变能够导致Leigh综合征为首次报道。因此，该病例还拓展了Leigh综合征的致病基因谱。紧接着，19年6月，Caglayan等报道了一例COQ4基因突变病例的治疗情况[8]；7月，Ling等报道了3名COQ4基因突变病例，均携带有c.GA突变[9]；8月，Yu等报道了11名COQ4基因突变病例，其中10名携带有c.GA突变[10]。同时，Yu等通过共享单倍型（sharedhaplotype）分析证实了该突变为东亚人群的祖系突变（foundermutation）（图4）。这三篇报道使得公开发表的COQ4基因突变病例达到了32例，其中c.GA突变的病例达到了14例。这些病例的出现，使得我们能够初步勾勒出COQ4基因与c.GA祖系突变的临床表型、生化分析及治疗干预的轮廓（表1）：表1、COQ4基因与c.GA祖系突变的临床表型、生化分析及治疗干预临床表型：呼吸窘迫、心肌病、乳酸酸中毒、癫痫、小脑萎缩、低肌张力是COQ4基因突变的主要临床表现。并且，目前所有COQ4基因突变患者均未发现肾脏的损伤，该现象或可作为鉴别诊断的特征性指标与其它COQ基因（如COQ6）导致的辅酶Q10缺乏症相区别。肌张力障碍、中脑与基底节损伤是c.GA祖系突变的特有表型。根据诊断标准，半数携带c.GA祖系突变患者可诊断为Leigh综合征，半数为类Leigh综合征。其它绝大多数COQ4基因突变患者可诊断为类Leigh综合征。提示后续临床表型诊断为Leigh或类Leigh综合征的患者需要

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