W14thl原理l免疫内分泌疾病

CKs

EndocrineNotes

免疫内分泌疾病综合征

W14thlDiseases

陈康编译

要点

本章讨论这些相关疾病的推荐检测方法。

不同的内分泌疾病可能同时发生，了解这些关联早期诊断某些其他疾病。

许多自身免疫性内分泌疾病在重叠基因位点上有遗传风险，部分解释个体中的共存多种自身免疫病。

阐明这些罕见疾病原因有助于从根本上了解免疫系统在自身免疫中的功能。

对这些疾病的研究揭示了这些罕见综合征的遗传基础，并有助于确定重要的免疫途径。

新检测方法在对定义内分泌自身免疫和疾病状态的探索中不断发现，这些方法已成为内分泌自身免疫检测的基石。

已有链接：

W14thl原理l免疫内分泌疾病综合征-概述和自身免疫导论**

W14thl原理l免疫内分泌疾病综合征-自身免疫性疾病自然史**

W14thl原理l免疫内分泌疾病综合征-自身免疫性多内分泌综合征I型**

W14thl原理l免疫内分泌疾病综合征-自身免疫性多内分泌综合征II型**

其他多内分泌缺陷自身免疫综合征

表4列出了罕见多内分泌综合征。

表4罕见的多内分泌失调

免疫调节异常多内分泌病肠病X连锁综合征

ImmunodysregulationPolyendocrinopathyEnteropathyX-LinkedSyndrome,IPEX

IPEX(MIM，MIM)，首次描述于年，是一种罕见的X连锁隐性遗传疾病，其特征为免疫调节障碍并导致多种自身免疫性疾病和早期死亡(见图43.4)。FOXP3基因突变是病因。临床特征包括非常早发病的1A型糖尿病、导致发育不良的严重肠病和皮炎，通常导致出生后数年内死亡，除非寻求明确的治疗。其他报告的异常包括特应性（atopy）、血小板减少症、溶血性贫血、甲状腺功能减退、淋巴结病、肾病和脱发(年综述，JMedGenet.;49(5):–.)。免疫评估显示，除了与组分疾病相关的异常外，IgE升高和嗜酸性粒细胞增多症也有表现。

scurfy小鼠模型有助于确定FOXP3是IPEX相关基因。scurfy鼠表现出与IPEX病患儿相似的特征。在scurfy鼠中，与这种疾病相关的基因被发现是一种具有转录因子特征的DNA结合蛋白。关于这种基因功能的线索，包括观察到：

将scurfy鼠的胸腺移植到免疫力低下的小鼠中会转移疾病，

但是将胸腺移植到无免疫力低下的小鼠中不会转移疾病；

并且注射正常的T细胞可以拯救该表型；

这表明调节细胞参与了这种疾病的发病机制。连锁分析表明，X染色体的17-centimorgan的一段(Xp11.1-q13.3)与IPEX相关，迄今为止，在大多数研究的家系中已经发现FOXP3基因内的突变。

FOXP3编码一种蛋白质，该蛋白质是翼螺旋转录因子叉头(forkhead)类成员(叉头盒蛋白质3，forkheadboxprotein3)。已经证明FOXP3在CD4+/CD25+调节性T细胞中表达。这些T细胞可以抑制其他T细胞的活化。因此，FOXP3突变导致不能产生调节性T细胞，以及IPEX发生。已有报道描述整个FOXP3基因突变患者。一般而言，较温和的表型与点突变或小的缺失相关，不会导致FOXP3完全缺失。然而，单个突变表型的显著可变性表明，其他基因或环境暴露可能在疾病的发生发展中发挥重要作用。

治疗方案针对潜在的疾病。在诊断时，婴儿可能会受到肠病的严重影响，因此需要肠道休息和胃肠外营养。糖尿病是通过胰岛素治疗来控制的。钙调神经磷酸酶抑制剂的免疫抑制已用于治疗的初始稳定阶段。明确的治疗是造血干细胞移植(HSCT)。HSCT可使肠病和其他自身免疫成分逆转。通常，已确定的1型糖尿病和甲状腺疾病不能缓解。然而，有报告记录接受条件性免疫治疗和造血干细胞移植（HSCT）的1型糖尿病患者的逆转（NEnglJMed.;(23):–.）。另有病例报告显示，在骨髓重建之后肠道免疫系统重建可能发生（JAllergyClinImmunol.;(1):–.）。另外，还正在开发将功能性FOXP3基因插入淋巴细胞作为基因治疗的新方法（SciTranslMed.;5():ra.；CurrGeneTher.;14(6):–.），以在HSCT基础上应用或代替HSCT。

在过去的几年里，已经发现与IPEX有相似临床特征但在FOXP3中没有突变的疾病。在这些疾病中，IL2RA、STAT5b、STAT-1和ITCH1的突变导致调节性T细胞功能异常，强调了这些细胞群在维持免疫耐受中的重要作用。

CTLA4、STAT3和LRBA突变

随着全基因组测序的最新进展，已经可以将孤立患者或家族中的罕见遗传变异，与通常涉及内分泌疾病的多器官自身免疫联系起来。CTLA4基因杂合性中的功能突变缺失现已在一些孤立家族中发现与自身免疫相关，并且似乎与T调节细胞功能缺陷相关。然而，应该注意，与这些突变相关的自身免疫比IPEX更温和。其次，最近在LRBA基因杂合突变的患者中也描述了类似综合征。机制不太清楚，但可能涉及T细胞中CTLA4的适当胞内转运。最后，STAT3基因的显性激活突变现已在孤立病例和几个家族中发现与自身免疫综合征相关。这些病例中，患者经常出现甲状腺炎、血细胞减少症和1型糖尿病，以及其他异常特征，包括身材矮小。这些突变如何导致患者自身免疫的确切机制尚不清楚，但可能涉及T细胞的不当激活，因为STAT3是效应细胞因子的已知转导者。

抗胰岛素受体自身抗体

此疾病罕见(已报到例)，也称为B型胰岛素抵抗（typeBinsulinresistance）或黑棘皮病（acanthosisnigricans），胰岛素抵抗是由抗胰岛素受体抗体和抗胰岛素抗体引起的（NEnglJMed.;(14):–.）。大约三分之一具有这些抗体的患者患有相关的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）或干燥综合征（Sjogrensyndrome）。关节痛、白癜风、脱发、自身免疫性甲状腺疾病、继发性闭经和自身免疫家族史也有报道。在此类患者中已经描述自身免疫性甲状腺疾病，可有甲状腺功能减退或伴有抗甲状腺抗体。抗核抗体、升高的红细胞沉降率、高球蛋白血症、白细胞减少和低补体血症也是常见的。主要临床表现与抗胰岛素受体抗体有关。胰岛素抵抗很严重，每天静脉注射,单位的胰岛素仍可能对升高的葡萄糖无有效降低作用。尽管存在高血糖伴明显胰岛素抵抗，但酮症酸中毒罕见。糖尿病病程差异大，部分病人可自发缓解。部分患者可出现严重低血糖(可能与抗体的胰岛素样作用有关，体外可证实抗胰岛素受体抗体的胰岛素样作用有关)（JClinEndocrinolMetab.;95(8):–.）。黑棘皮病是由组织学上正常的皮肤肥厚和折叠引起的，似乎与胰岛素抵抗状态有关。在缺乏抗受体抗体的情况下，其他形式的显著胰岛素抵抗也可与黑棘皮病有关。美国国立卫生研究院开发的一种治疗方案，包括用环磷酰胺和脉冲皮质类固醇靶向B淋巴细胞的利妥昔单抗，已成功用于治疗这种罕见疾病（JClinEndocrinolMetab.;95(8):–.；JClinEndocrinolMetab.;(5):–.）。，

POEMS综合症

多系统疾病POEMS(伴有多发性神经病、器官肥大、内分泌病、单克隆浆细胞病和皮肤改变的浆细胞病)的组成部分，也称为Crow-Fukase综合征(MIM)，包括糖尿病(3-36%)、原发性性腺功能减退(55-89%)、浆细胞病、硬化性骨病变和神经病。患者通常表现为严重的进行性感觉运动性多发性神经病、肝脾肿大、淋巴结病和色素沉着过多。评估后可发现有浆细胞异常和骨质硬化病变。患者表现发生于50-70岁，诊断后的中位生存时间为14年。

POEMS的病理生理学知之甚少。有证据表明，除了M蛋白外，IL1A、IL6和肿瘤坏死因子α等细胞因子也参与了该疾病发病机制。在几项研究中，血管内皮生长因子(VEGF)水平升高与疾病状态相关，用免疫抑制剂治疗可降低疾病症状和血管内皮生长因子水平，表明该生长因子在疾病中发挥作用。抗血管内皮生长因子抗体的治疗试验将为这一假设提供更明确证据。

已经提出了治疗POEMS流程（NatRevNeurol.;10(8):–.）。治疗的重要特征包括广泛的基线评估、对成分紊乱的持续监测、对浆细胞紊乱的系统治疗以及对已确定的骨损伤部位的放射治疗。糖尿病对小剂量的皮下胰岛素有反应。

Kearns-Sayre综合征

Kearns-Sayre综合征(MIM530)罕见，也称为动眼颅脑躯体综合症（oculocraniosomaticdisease）或动眼颅脑躯体综合症神经肌肉疾病（oculocraniosomaticneuromusculardisease），其特征是肌病异常导致眼肌麻痹和进行性衰弱，伴有几种内分泌异常，包括甲状旁腺功能减退、原发性性腺功能减退、糖尿病和垂体功能减退（ClinEndocrinol.;37(1):97–.）。在肌肉活检标本中发现结晶线粒体内含物，在小脑中也观察到这种内含物。线粒体疾病和内分泌异常之间的关系尚不清楚。抗甲状腺抗体尚未被描述；然而，已经发现了针对垂体前叶和横纹肌的抗体，并且该疾病可能具有自身免疫成分。其他异常包括色素性视网膜炎和心脏传导阻滞。线粒体DNA缺失与Kearns-Sayre综合征有关（ExpClinEndocrinolDiabetes.;(2):80–83.）。这些突变通常是散发的，与家族综合征无关。

胸腺肿瘤

胸腺是一个复杂的组织，具有专门的内分泌上皮，合成多种参与控制T细胞成熟的生物活性肽。这种上皮来源于神经嵴，含有复合神经节苷脂，其与单克隆抗体(A2B5)和破伤风毒素（tetanustoxin）的反应方式类似于胰岛中的反应。

与胸腺瘤相关的疾病类似于APS-II中的疾病，但特定疾病的发病率不同。在对胸腺瘤患者的一项回顾中，发现44%的患者出现重症肌无力，约20%的患者出现红细胞再生障碍，6%的患者出现低球蛋白血症，2%的患者出现自身免疫性甲状腺疾病，名患者中有1名患者出现肾上腺功能不全(0.24%)。鉴于重症肌无力患者中并未被怀疑甲状腺疾病，胸腺瘤患者中报道的自身免疫性甲状腺疾病发生率可能被低估。成人皮肤粘膜念珠菌病也与胸腺瘤有关。有趣的是，最近的研究表明，AIRE和外周抗原正确表达的改变可能是这些患者出现自身免疫的部分原因。

Wolfram综合征

Wolfram综合征(MIM，4号染色体；MIM，线粒体)是一种罕见的常染色体隐性疾病，也称为DIDMOAD(尿崩症、糖尿病、进行性双侧视神经萎缩和感音神经性耳聋)。此外，神经和精神障碍在大多数患者中很突出，并可导致严重残疾。磁共振成像发现了大脑的萎缩性变化。对家族性和散发性Wolfram综合征病例中发现的突变进行分离分析，从而鉴定出wolframin，一种由WFS1编码的-kDa跨膜蛋白，该基因位于4p16.1.。基因型和表型分析已鉴定出蛋白截短和蛋白羧基端突变患者的严重表型(定义为10岁以内发生神经系统疾病)。

Wolframin蛋白已定位于内质网，并在神经元和神经内分泌组织中发现。其表达诱导离子通道活性，从而导致细胞内钙增加，并可能在细胞内钙稳态中发挥重要作用。功能研究表明，报道的WFS1突变导致蛋白质Wolframin稳定性降低。除了WFS1之外，与其他基因座的连锁可能解释了这种疾病中表型的可变性。

Wolfram综合征似乎是一个缓慢进展的神经退行性过程，并且胰腺β细胞也有(非自身免疫)选择性破坏，最近在干细胞模型中发现与胰腺β细胞内质网应激增加有关。这种联系可能是WFS1表达模式的结果。儿童期发病的糖尿病通常是第一表现。糖尿病和视神经萎缩在所有报道的病例中都存在，但其他特征的表现是可变的。糖尿病的持续时间与微血管并发症发生有关。其他内分泌疾病，如促肾上腺皮质激素缺乏症和生长激素缺乏症，也有报道。在一个病例报告中，两个患有Wolfram综合征的相关儿童患有巨幼细胞性和铁幼细胞性贫血，对硫胺素治疗有反应。此外，硫胺素治疗与胰岛素需求的显著降低相关（JPediatr.;(3):–.）。

Omenn综合征

Omenn综合征(MIM)是一种原发性免疫缺陷综合征，其自身免疫表现主要影响皮肤和胃肠道。已经描述与T细胞受体重组减少相关的突变。一项研究表明，两例患者的胸腺中AIRE基因表达水平降低，与对照相比，这与外周抗原表达降低有关（NatRevNeurol.;10(8):–.）。

染色体疾病

唐氏综合征或21三体(MIM)与1型糖尿病、甲状腺炎和乳糜泻的发生有关。特纳综合征患者甲状腺疾病和乳糜泻风险增加。建议定期筛查21三体和特纳综合征患者的相关自身免疫疾病。

结论

通过对罕见疾病如APS-1和IPEX的研究，外周抗原的胸腺表达和调节性T细胞的发育过程开始被确定。对这一额过程的阐释为正常免疫系统发生和可能发生并导致自身免疫错误提供机制基础。从这些罕见疾病中获得的经验将有助于更好地确定相对常见的自身免疫内分泌疾病的病理生理学，可能使预防和治疗这些疾病的免疫学方法得以进步。

内分泌代谢病疾病

内分泌代谢病知识架构

内分泌代谢病分级诊疗